[统计]部分脑胶质瘤在研药物与国内临床试验项目

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脑胶质瘤发病机制

肿瘤的发生被认为是由关键基因发生遗传改变或体突变而引起的，这些遗传改变或基因突变随着时间的累积会导致异常细胞群的出现，最终形成肿瘤。所有的星形细胞胶质瘤中，以GBM的基因突变为最多，且大多数患者同时有多个基因发生突变。GBM中最常见的基因突变包括：

杂合子缺失，染色体臂10q缺失是最常见的基因突变，约占60-90%；

位于17号染色体的抑癌基因P53的突变，发生率约为25-40%，多见于继发性GBM；位于7号染色体编码表皮生长因子（EGF）的癌基因EGFR的过表达，主要见于原发性GBM，发生率为40-50%；位于19号染色体的细胞周期抑制基因p16，发生率为30-40%；位于10号染色体的PTEN（phosphatase and tensin homolog），发生率为30%；此外还有p16INK4A和视网膜母细胞（retinoblast-oma，RB）基因的突变。GBM中常见发生基因突变的三条主要信号通路：酪氨酸激酶受体RTK/RAS/PI3K，p53信号通路和RB信号通路。

▲红色：活化的基因改变；蓝色：基因功能缺失

相对于p53和RB通路功能失活难以靶向，目前靶向治疗策略是特异性针对功能获得性RTK/RAS/PI3K信号通路中分子靶点，如EGFR、VEGF及mTOR等。已有靶向抑制VEGF的Avastin，以整合素（Integrin）为靶点的西仑吉肽（Cilengitide）和作用于EGFR的吉非替尼（Gefitinib）等多种单抗及小分子抑制剂，应用于大规模恶性脑胶质瘤患者的临床治疗试验。其中Avastin已获得美国FDA批准上市，用于治疗复发GBM患者。另外，治疗策略还包括微环境的改变，包括血管生成、干细胞样癌细胞通路、疫苗和免疫检查点的调节等，除此以外，治疗还必须越过血脑屏障接近肿瘤。

FDA已批准药物

化疗药物

替莫唑胺(TMZ)：作为一种新型咪唑四嗪类烷化剂，容易进入血脑屏障，在脑组织内的浓度可达血液浓度的30%～40%，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”，已成为临床上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物，于1999年8月11日通过FDA批准上市。国内目前有三种上市药品，包括天士力集团的“蒂清”，默沙东的“泰道”和北京双鹭药业的“交宁”。

TMZ作用机制主要是通过对DNA中鸟嘌呤的O6和N7位置上的烷化作用而诱发细胞的凋亡，而肿瘤细胞内的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguaine-DNA-methyltransferase，MGMT）可使DNA烷基化，特别是甲基化损伤得到修复，因此使药物的毒性降低。约有超过50%的患者通过MGMT对TMZ产生耐药性。

靶向药物

依维莫司：依维莫司是针对mTOR信号通路蛋白表达的抑制剂。2010年10月，FDA加速批准依维莫司（everolimus，商品名Afinitor）用于无法手术治疗的结节性硬化症（TS）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。2012年8月，FDA又批准了儿科专用剂型的依维莫司口服混悬液片（Afinitor Disperz）用于治疗≥1岁结节性硬化症患者的不能手术切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

阿瓦斯汀Avastin：2009年，Avastin在恶性神经胶质瘤二线治疗阶段获得FDA加速审批，用于术后复发、放射及替莫唑胺治疗失败的恶性胶质瘤。该审批基于两个单臂的II期临床数据：Avastin在术后复发、放射及替莫唑胺治疗失败的神经胶质瘤病人中取得了25.9%的ORR；4.2月的PFS；8.2月的OS及36%的6个月PFS率，这些数据均明显优于历史对照。但是III期临床试验显示PFS优势虽然明显，但OS没有优势，即Avastin并不能延长新发恶性胶质瘤患者的生命。因此Avastin针对恶性神经胶质瘤一线治疗的新药申请并未被批准。    

在研药物：

目前，在临床阶段的胶质瘤治疗项目繁多，在clinicaltrials.gov中搜索glioblastoma有1144个结果，从地域分布来看主要集中于北美和欧洲。本文主要关注GBM的生物药物疗法。

靶向疗法

参与GBM形成的多种分子基因表型及信号转导通路的鉴定使许多靶向药物包括VEGF单抗，EGFR TKIs（gefitib and erlotinib），抗血管生成药物（bevacizumab，enzastaurin），mTOR抑制剂（temsirolimus, 坦罗莫司，everolimus依维莫司）和整合素抑制剂（clilengitide西仑吉肽）等正在进行临床评价。目前大多数药物对GBM尚未显示出显著的疗效，仍有待于大规模随机对照临床研究来验证。对GBM进行精确的分子生物学特点检测，并且根据每个患者的基因特点制定个体化的治疗方案或许是靶向治疗的方向，然而，胶质瘤有成千上万的分子突变，这些突变构成了极其复杂的动态网络，哪些是核心靶点？不同分子通道间具有互补性，如果把一条通道抑制住后，另外一条通道又起来了；而且脑胶质瘤细胞存在时间和空间的异质性，三年前的肿瘤和三年后的肿瘤是不一样的，即使同一个时间点，不同的区域的突变也是不一样的。因此对于脑胶质瘤治疗而言，精准治疗还是个概念，有待实现。

此外，胶质瘤干细胞（GSC）在胶质瘤的发生、进展、抵抗放化疗和复发等过程中起重要作用，针对GSC中关键信号通路的靶向治疗具有较大的潜力，如靶向抑制GSC中Notch、Hedgehog及Wnt/Beta-catenin等胚胎信号通路位靶点，或许可以成为胶质瘤新兴的治疗方法。

免疫疗法

免疫疗法被认为是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后第五类肿瘤治疗技术，越来越显示出其临床的优秀效果。传统认为中枢神经系统（CNS）是“免疫豁免区”，但近年来发现CNS中存在免疫功能，胶质瘤本身具有多种免疫逃逸的机制，所以免疫疗法的策略是通过各种手段增强免疫系统对胶质瘤细胞的靶向作用，比如将肿瘤抗原、蛋白、多肽等抗原先致敏DCs然后输入，抗体免疫治疗以及过继免疫治疗等。

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗最为关注的为Rindopepimut。Rindopepimut（Rintega,CDX-110）是美国Celldex公司针对肿瘤靶向特异性分子EGFRvIII的试验免疫治疗疫苗，I期和II期都表明Rindopepimut在EGFRvIII过表达GBM患者中具有高效刺激抗肿瘤免疫的功效，能延长患者的生产时间。所以Rindopepimut一度被认为是GBM的破冰疗法。然而，2016年3月7日Celldex宣布Rindopepimut的关键III期临床试验因未能改善总生存期而提前终止。在治疗性肿瘤疫苗之路上已有Dendreon与Celldex相继倒下，谁会成为第一个幸运儿，唯有翘首以盼。

另一个值得关注的是DCVax-L。DCVax-L与其说是一种药，不如说是一种个体化的治疗手段：首先从病人血液中提取干细胞培养成树状细胞，然后手术将肿瘤切除，取出部分肿瘤组织，将其呈递给前述的树状细胞来识别肿瘤特异蛋白抗原，装载肿瘤抗原的树状细胞重新被注入到病人的淋巴结内，树状细胞将肿瘤抗原呈递给T细胞和B细胞，产生免疫记忆，这样病人体内一旦再产生癌细胞，体内的免疫系统会迅速做出反应，立即清除癌细胞防止复发。DCVax-L的前景被看好，福布斯的分析人士认为此药有40%以上机会上市（对于癌症疫苗来说已经相当大了），而Fierce Biotech更是将其列为全球15大后期重磅管线药物之一，预测此疫苗2020年销售额将超过20亿美元。

免疫检查点

除了细胞信号和生长因子的突变之外，部分GBM的侵袭性与其可逃逸免疫系统的监控有关，介导免疫系统逃逸的重要蛋白包括CTLA4，PD1及LAG3等。免疫检查点抑制剂在治疗黑素瘤、肺癌和肾癌时已经显示出显著的活性，这使得人们对治疗恶性胶质瘤也有很大的期待。与免疫检查点相关的临床试验目前已有多项在开展中。不同病理类型的胶质瘤，PD1的表达水平也不一样，星形细胞瘤患者外周血CD4+T细胞PD1表达的比例要明显高于其他胶质瘤，胶质母细胞瘤外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD1表达水平被证明是提高最为明显的类型，PD-L1的表达率约为70~88%。然而PD-L1的表达与否与表达水平的高低与患者的预后无统计学意义

溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒疗法，即以毒攻毒，用最凶狠的病毒去攻击最恶性的肿瘤。Tocagen公司在该领域走在最前面。Tocagen公司的治疗方法属于Toca 511和Toca FC联合两步治疗法，Toca 511可将胞嘧啶脱氨酶（CD）的基因选择性地递送入癌细胞，Toca FC是一种口服的抗真菌药物。肿瘤细胞内表达的CD基因可以将Toca FC转化为抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU），进而介导肿瘤细胞程序性死亡，并增强机体对肿瘤的免疫应答。该联合疗法获得FDA加速审评资格以及孤儿药的地位。Tocagen公司不但治疗思路独特，其勇气也可嘉。Toca 511和Toca FC联合疗法直接进入几乎最难的肿瘤领域恶性脑胶质瘤。另外，Tocagen的自信心也很强大，其宣传标语为“no one should die of cancer”，初见时的震惊不亚于MDAnderson老大刚上任时打出的口号“making cancer history。”

CAR-T疗法

CAR-T细胞靶点抗原的选择决定着治疗的特异性、安全性和有效性。EGFRvIII是目前公认的肿瘤特异性抗原，EGFRvlll在低级别胶质瘤中表达率大约为30%，而在多形性胶质母细胞瘤(GBM)中可达24%~67%，但在正常脑组织中不表达。HER2及IL13Rα2同样在胶质瘤细胞表面表达上调，也是CAR-T细胞较理想的靶点。其他受关注的还包括EphA2、YKL-40、gpl00、Survivin、TRP-2、MAGE-1、AIM-2等。临床前试验显示靶向IL13Rα2的CART体现出对胶质瘤细胞极高的特异性，且存活率显著增加。最近一个针对Her2和IL13Rα2的双特异性CART细胞显示可以遏制胶质母细胞瘤的免疫逃逸。

免疫疗法目前对血液系统肿瘤、黑色素瘤等有了鼓舞人心的治疗作用，甚至出现了“治愈”的表现，这似乎已让人们看到了治疗肿瘤的曙光。然而胶质瘤则不然，相比之下，脑胶质瘤要复杂的多，因为血液系统肿瘤的微环境相对简单一些，是在体液当中，治疗反应相对比较明显一些。胶质瘤的微环境远远要比血液系统肿瘤复杂，而且具有高度异质性，所以免疫疗法依旧困难重重，任重道远。

国内在研情况

南开大学：南开大学药物化学生物学国家重点实验室开发的抗脑胶质瘤新药ACT001，可突破血脑屏障，进入脑部，对肿瘤干细胞具有选择性杀灭效果。目前已在澳大利亚进入I期临床试验。

四川九章：四川九章就绿原酸围绕瘤谱探索、脑胶质瘤和给药途径探索及肺癌药效探索3个研究重点开展I期临床试验，结果显示，绿原酸的优势瘤谱为脑胶质瘤、肺癌、肝癌等恶性肿瘤。

海正药业：2016年7月引进美国Nascent公司Pritumumab项目。Pritumumab是一种天然人源抗体，由加州圣地亚哥生物技术公司Nascent Botech开发，该药物针对的是变异的与肿瘤相关的波形蛋白，该蛋白仅在多种肿瘤的细胞表面有表达，包括脑癌和黑色素瘤，Nascent已于日本开展了多个临床II期试验，结果显示Pritumumab的疗效显著好于标准疗法。目前FDA已授予Pritumumab孤儿药资格。

北海康成：2015年7月北海康成与Apogenix公司达成独家许可协议，北海康成将在中国内地、澳门和香港研发、生产和上市用于治疗脑胶质母细胞瘤（或其他适应症）靶向单抗药物CAN008。12月，北海康成与Apogenix 签署补充协议，获得了CAN008 在台湾的独家开发和上市的权利。9月26日，北海康成宣布CAN-008在台湾地区I/II期临床试验中，首位受试患者已经在台北市林口长庚纪念医院接受试验治疗。CAN008即为Apogenix公司的APG101，是一种抑制CD95配体的全人源融合蛋白，通过抑制CD95配体，CAN008具有双重功效，在恢复免疫功能的同时有效抑制肿瘤细胞生长。

以上信息转载自订阅号“生物制药小编”，《神外前沿》补充如下：

国内在研情况：

针对继发胶母（GBM）的靶向药伯瑞替尼

首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授研究出靶向治疗PTPRZ1-MET融合基因继发胶质母细胞瘤的药物——伯瑞替尼，这是中国第一个从大数据模拟、靶点验证到高通量筛选的精准治疗药物，也是国际上第一个针对继发胶质母细胞瘤特异亚型的靶向小分子化合物。

国内临床试验项目：

1、江涛教授：针对继发胶母（GBM）的靶向药伯瑞替尼的临床试验  

简介：首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授研究出靶向治疗PTPRZ1-MET融合基因继发胶质母细胞瘤的药物——伯瑞替尼，这是中国第一个从大数据模拟、靶点验证到高通量筛选的精准治疗药物，也是国际上第一个针对继发胶质母细胞瘤特异亚型的靶向小分子化合物。

详见：专访江涛：针对复发GBM的新药今年临床试验  免疫治疗大有前途

2、于书卿教授：ADV—TK基因治疗胶母（GBM）的临床试验

简介：基因治疗主要用于恶性程度最高的胶母细胞瘤，一般的胶母细胞瘤患者的中位生存期只有十几个月，而于书卿教授领衔的临床试验研究中，参与临床试验的患者都有不同程度的生存期延长，最长的生存期已经突破了五年。

详见：[专访] 天坛于书卿(2)：基因治疗胶母细胞瘤效果良好  正在开展临床试验

3、林松教授：电生理监测和超早期化疗等技术治疗胶母(GBM)  生存期已经从14个月提高到28个月

简介：通过林松教授团队的不断尝试和努力，在采用了基于神经电生理监测的精准手术治疗和超早期化疗等综合治疗手段下，天坛神四病区已经治疗的100多例胶母患者，其平均生存期已经延长到了28个月，比国际统计的平均生存周期整整延长了一年以上的时间。目前，林松教授团队正在统计数据，撰写相关学术论文。

详见：[专访]林松(上):通过电生理监测和超早期化疗等手段 已经将胶母(GBM)生存期从14个月提高到28个月

4、季楠教授：PCV方案治疗IDH1基因突变型胶质瘤等

简介：探索使用PCV方案治疗IDH1基因突变型胶质瘤，发现对1p19q双缺的，甚至是1p有缺失的这部分有病人有特别好的疗效。根据一些探索性研究但结果，提出可能对于IDH1突变的这部分病人，这个方案可能也是有效的，所以打算把这个老方案拿出来，不光治有1p19q双缺失的少枝，而且试用于所有存在IDH1突变的病人。

详见：专访北京天坛季楠(下)：分子检测可能是脑胶质瘤的突破口之一

5、马文斌教授：对EGFRvⅢ的可变区的免疫治疗临床试验

简介：针对EGFRvⅢ的可变区，以其为靶点开发的疫苗来治疗，是有希望的。国外经过ACT II，ACT III及ReACT三个临床II期试验试验，Rindopepimut疫苗在治疗复发胶母细胞瘤的ReACT临床试验中，治疗方式是贝伐单抗再加上Rindpepimut疫苗，观察到客观影像学反应率是令人瞩目的。

详见：专访马文斌(上):今年将开展脑胶母细胞瘤的免疫治疗临床试验

6、李文斌教授：注射用绿原酸治疗晚期恶性脑胶质瘤等多个临床试验项目

简介：首都医科大学附属北京世纪坛李文斌教授开展了注射用绿原酸治疗晚期恶性脑胶质瘤、靶向药伯瑞替尼治疗继发胶母（GBM）、益生元营养制剂的临床干预等多项针对脑胶质瘤的临床试验。

详见：[研究]北京世纪坛医院招募脑胶质瘤临床试验患者   研究益生元营养制剂的临床干预

相关资料：

1、CAN008 是一种抑制CD95 配体的全人源融合蛋白，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的一员。通过抑制CD95 配体，CAN008 具有双重功效，在恢复免疫功能的同时有效抑制肿瘤细胞生长。在欧洲由CAN008 的开发者Apogenix 已开展的II 期临床试验中，对于一线治疗失败的恶性脑胶质母细胞瘤患者，患者CD95 配体的表达水平给整个研究带来重要意义。2015 年7 月北海康成与Apogenix 公司达成独家许可协议，北海康成将在中国内地、澳门和香港研发、生产和上市用于治疗脑胶质母细胞瘤（或其他适应症）靶向单抗药物CAN008。同年12 月，北海康成与Apogenix 签署补充协议，获得了CAN008 在台湾的独家开发和上市的权利。

2、ACT001是在天然产物“小白菊内酯”的基础上合成出的新有机化合物，临床前研究显示，ACT001使脑胶质母细胞瘤动物模型的生存期延长172%以上，抑瘤率高达88%；副作用很小，3个月的长期毒性实验中，无毒剂量高于药效学实验的最高剂量。

3、绿原酸作用机制-近期研究结果：激活CD4+T淋巴细胞，通过降低抑制性LAG3，激活CD4+T淋巴细胞；调节肿瘤巨噬细胞极化比例，调节肿瘤相关巨噬细胞的极化比例，增加M1/M2；促进肿瘤细胞分化，可使肿瘤细胞（人小细胞肺癌株H446）发生形态学改变，细胞增殖速度减缓，发生细胞周期阻滞（G0/G1期）；可能对肿瘤干细胞产生抑制作用。

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